摘要：

他汀類(lèi)藥物的抗癌特性是有爭議的，并且可能取決于具體情況。最近對人肺腺癌的病理學(xué)/流行病學(xué)研究表明，在他汀類(lèi)藥物使用者中，促腫瘤巨噬細胞減少與向低級別腫瘤的轉移相關(guān)，但矛盾的是，與非使用者相比，生存率更差。為了研究所涉及的機制，我們對用阿托伐他汀治療的小鼠肺腺瘤/腺癌模型進(jìn)行了表征。在這里，我們顯示阿托伐他汀通過(guò)抑制促腫瘤巨噬細胞向腫瘤微環(huán)境的募集來(lái)抑制癌前疾病，部分表現為抑制Rac介導的CCR1配體分泌。然而，長(cháng)期的阿托伐他汀治療會(huì )導致耐藥性和肺腺瘤進(jìn)展為侵襲性疾病。+骨髓細胞和三級淋巴結構。這些發(fā)現表明，從長(cháng)期來(lái)看，阿托伐他汀在肺腺癌中的任何化學(xué)預防功能都被間質(zhì)重塑所覆蓋，從而為使用他汀類(lèi)藥物的肺腺癌患者的不良生存率提供了機制見(jiàn)解。

介紹

他汀類(lèi)藥物是廣泛使用的降膽固醇藥物，可抑制甲羥戊酸途徑的關(guān)鍵調節劑3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，以促進(jìn)膽固醇生物合成和類(lèi)異戊二烯的產(chǎn)生。除了降低膽固醇的功能外，他汀類(lèi)藥物已被證明在多種動(dòng)物模型中發(fā)揮體內抗癌活性，并在體外誘導幾種癌細胞系的細胞周期停滯或凋亡。通過(guò)甲羥戊酸途徑產(chǎn)生類(lèi)異戊二烯對于RAS/RHO家族小GTP酶的蛋白質(zhì)異戊二烯化至關(guān)重要，而小GTP酶的C端異戊二烯化是其膜錨定和激活的先決條件。通過(guò)抑制甲羥戊酸途徑抑制小GTP酶異戊二烯化已被提議作為支持他汀類(lèi)藥物抗腫瘤和免疫調節功能的關(guān)鍵機制之一。

許多流行病學(xué)研究表明，他汀類(lèi)藥物的使用與降低癌癥發(fā)病率/癌癥相關(guān)死亡率之間存在關(guān)系。然而，他汀類(lèi)藥物的使用與癌癥發(fā)病率/死亡率之間的因果關(guān)系仍然難以捉摸。值得注意的是，主要用于研究他汀類(lèi)藥物對心血管疾病的預防作用的隨機試驗的二次分析未能證明其抗癌作用，盡管這可能是由于大多數試驗的觀(guān)察期相對較短。我們最近報道說(shuō)，他汀類(lèi)藥物的使用與人肺腺癌的腫瘤實(shí)質(zhì)和間質(zhì)區域中CD68+CD163+促腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM)比例的降低有關(guān)。然而，這種抑制作用僅限于原位區域，在侵襲區域未檢測到，這表明侵襲區域內的TAM對他汀類(lèi)藥物的作用無(wú)效。事實(shí)上，盡管原位TAM減少區域和他汀類(lèi)藥物使用者向低級別腫瘤的轉變，使用他汀類(lèi)藥物的同一肺腺癌患者隊列的預后略差于非使用者。這意味著(zhù)他汀類(lèi)藥物對局部疾病的任何有益作用在進(jìn)展為侵襲性腺癌期間被抵消。

為了研究他汀類(lèi)藥物使用與肺腺癌進(jìn)展之間的因果關(guān)系和機制關(guān)系，我們利用了兩種本地的、基因工程的肺腫瘤發(fā)生小鼠模型：一種由BRAFV600E驅動(dòng)，可發(fā)展為癌前腺瘤，另一種是由BRAFV600E驅動(dòng)的。由KRASG12D導致腺癌發(fā)展。我們表明，體內他汀類(lèi)藥物治療可抑制這些模型中的早期肺腫瘤發(fā)展，有效抑制TAM積累，通過(guò)消除自分泌CC趨化因子分泌介導。然而，長(cháng)期治療有助于在KRASG12D中進(jìn)展為晚期腺癌通過(guò)與Gr1+骨髓細胞積累和三級淋巴結構發(fā)育相關(guān)的廣泛基質(zhì)重組建立模型。這些發(fā)現為他汀類(lèi)藥物使用者肺腺癌發(fā)病率降低但使用他汀類(lèi)藥物的肺腺癌患者預后較差的臨床觀(guān)察提供了機制見(jiàn)解。

方法與結果

我們首先使用了BRAFV600E小鼠肺模型，其中在Cre誘導后，癌前腺瘤被BRAFWT基質(zhì)巨噬細胞譜系細胞包圍。實(shí)驗結果顯示，阿托伐他汀抑制BRAFV600E驅動(dòng)的肺腺瘤發(fā)展（見(jiàn)圖一、圖二）；阿托伐他汀抑制KRASG12D驅動(dòng)模型中的TAM積累（見(jiàn)圖三）；阿托伐他汀破壞自分泌CCR1信號（見(jiàn)圖四）；長(cháng)期阿托伐他汀治療誘導進(jìn)展為浸潤性腺癌（見(jiàn)圖五）；Ly6C+單核細胞通過(guò)長(cháng)期阿托伐他汀治療擴增（見(jiàn)圖六）；阿托伐他汀誘導的腫瘤進(jìn)展與額外的驅動(dòng)突變無(wú)關(guān)（見(jiàn)圖七），沒(méi)有證據表明在阿托伐他汀耐藥腫瘤中進(jìn)行免疫編輯（見(jiàn)圖七）。

（圖一）

（圖二）

（圖三）

（圖四）

（圖五）

（圖六）

（圖七）

結論

總體而言，本文的數據證實(shí)了他汀類(lèi)藥物在肺腺癌早期對TAM譜系細胞的療效，但要注意不要長(cháng)期使用它們。我們的數據還表明，其他TAM靶向療法的臨床開(kāi)發(fā)可能會(huì )受到類(lèi)似耐藥性問(wèn)題的阻礙。因此，需要全面了解基質(zhì)驅動(dòng)的耐藥性和TAM異質(zhì)性的機制基礎，以便制定更好的策略來(lái)有效靶向肺腺癌中的TAM。由于本研究中的BRAFV600E和KRASG12D模型都沒(méi)有特別的免疫原性，因此研究阿托伐他汀在免疫原性和進(jìn)行性肺腺癌模型中的影響也將很有趣。