摘要：

干眼?。?span style="font-family: "Times New Roman";">DED）是一種多因素的眼表疾病，影響全球數百萬(wàn)人，其特征是眼表炎癥和損傷。目前尚不清楚角膜自噬是否參與DED中觀(guān)察到的眼表炎癥。為了測試這種參與，干眼（DE）在由容納在一個(gè)可控環(huán)境的雌性C57BL/6小鼠中誘導皮下注射的東莨菪堿.在這些小鼠的角膜中檢測到自噬相關(guān)蛋白LC3B和ATG5的表達和自噬的激活。用自噬激活劑LYN-1604治療減輕了DE小鼠的臨床適應癥，包括淚液產(chǎn)生和角膜熒光染色。LYN-1604還降低了角膜炎癥反應產(chǎn)物的水平，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）和基質(zhì)金屬蛋白酶-3和-9。相比之下，用自噬抑制劑3-MA治療DE小鼠會(huì )加劇DE的臨床適應癥并增加炎癥反應產(chǎn)物的水平。這是第一項表明自噬可以調節眼表炎癥水平的研究，表明調節自噬的藥物可以緩解眼表炎癥并治療DED。

介紹

干眼病（DED）是一種多因素的眼表疾病，在全球范圍內發(fā)病率很高，其特征是淚膜失去穩態(tài)，并伴有眼部癥狀，如眼睛刺激、流淚和畏光。淚膜不穩定和高滲導致眼表炎癥和損傷，導致神經(jīng)感覺(jué)異常。角膜上皮屏障在DED中可能會(huì )受到損害。盡管DED的發(fā)病機制尚不清楚，但眼表炎癥在其發(fā)展中起著(zhù)重要作用。引流淋巴結中的幼稚T淋巴細胞受到眼表抗原呈遞細胞（APC）的激活的刺激。效應Th1和Th17細胞隨后將細胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）分泌到眼表，造成損傷并促進(jìn)慢性炎癥。因此，DED的治療旨在抑制眼表炎癥、增強淚膜穩定性、降低淚液滲透壓、維持角膜穩態(tài)和緩解眼部刺激。

自噬是一種自噬的細胞過(guò)程，影響炎癥細胞（包括淋巴細胞、中性粒細胞和巨噬細胞）的存活、穩態(tài)和發(fā)育，這些細胞在多種炎癥疾病的機制和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。自噬不斷捕獲老化或受損的細胞物質(zhì)，用于溶酶體降解和再循環(huán)。當自噬通量長(cháng)期升高或缺乏時(shí)，健康就會(huì )受到影響。自噬被證明發(fā)生在淚腺中（LG）的干眼（DE）小鼠模型，表明自噬可以防止進(jìn)一步的腺泡細胞損傷并維持正常的LG功能。此外，干燥綜合征患者淚膜和結膜上皮細胞的自噬增強或失調。然而，目前尚不清楚角膜自噬是否參與DED中觀(guān)察到的眼表炎癥。

此次動(dòng)物實(shí)驗通過(guò)測定DE小鼠角膜自噬的發(fā)生和激活，探討角膜自噬與DED眼表炎癥之間的關(guān)系。該研究還評估了自噬激活劑和自噬抑制劑對這些小鼠自噬、炎癥抑制劑的表達和DE癥狀的影響。

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方法與結果

動(dòng)物實(shí)驗通過(guò)建立DE模型小鼠進(jìn)行研究。結果顯示干眼模型對角膜染色用熒光素鈉和淚液產(chǎn)生（見(jiàn)圖二），檢測DE小鼠角膜上的自噬（見(jiàn)圖三）；DE中角膜屏障的破壞與炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生增加有關(guān)，尤其是TNF-α、MMP-3和MMP-9。實(shí)驗結果顯示，炎癥信號的角膜表達（見(jiàn)圖四）；研究進(jìn)一步發(fā)現，LYN-1604增強和3-MA抑制DE小鼠角膜中的自噬（見(jiàn)圖五），自噬激活劑對淚液產(chǎn)生和眼表?yè)p傷的影響（見(jiàn)圖六），自噬激活對炎癥水平的影響（見(jiàn)圖七）。

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結論

目前，DE的治療方法是使用潤滑眼表的人工淚液或減少眼表炎癥的局部抗炎劑。其他治療選擇，包括全身抗炎藥，可用于對局部滴眼液無(wú)反應的患者。自噬通過(guò)影響炎癥細胞的存活條件和改變細胞因子的轉錄、加工和分泌來(lái)調節炎癥。相反，自噬受細胞因子水平的調節。因此，作者評估了自噬調節劑可以緩解與DE相關(guān)的眼表炎癥。

總之，本研究表明自噬在DED的發(fā)病機制中起重要作用。含有自噬激活劑的滴眼液的應用可能在臨床上用于治療DED。本研究發(fā)現為臨床炎癥抑制劑在眼表疾病治療中的應用提供了見(jiàn)解。需要進(jìn)一步研究評估自噬與DED發(fā)病機制之間的關(guān)系，以便為DED提供更好的治療。此外，下一步將使用更多方法檢測。